急性肺损伤和ARDS

 

急性肺损伤（acute lung injury，ALI），导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。

（肺泡被组织液浸润）

急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS）以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，因高病死率而倍受关注。

（ARDS）

众所周知，ARDS的药物开发非常困难，部分原因是 ARDS 不是一种疾病，而是描述从头发生的急性呼吸衰竭的标签。同时，造成ARDS的条件非常多。【1】

上图可以看出：造成ALI/ARDS的原因有很多，非肺部损伤（间接因素）包括各个器官损伤（开刀等）造成的炎症风暴，以及肺部损伤（直接因素）包括病毒、细菌、真菌引起的肺炎等。

相对而言，ARDS是通过ALI加重演变而来的。促使ALI加重演变的原因有很多，其中包括医源性因素（手术过程引起的因素），包括与输血相关的急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury ，TRALI)，与呼吸机相关的急性肺损伤（ventilator-associated lung injury，VALI）。

根据统计，使用呼吸机造成的急性呼吸窘迫综合征治疗后生存率并不高，因此，或许可以使用国家药监局批准使用的高浓度氢氧混合气体代替ICU中的呼吸机，以此改善由呼吸机引发的ARDS。这方面的临床研究，已经由潓美氢氧医学积极推动。【2】

因为ARDS致死率较高，所以应当在ALI阶段就进行干预。按照这种思路，有科学家设计实验模型，以此探究氢氧混合气体用于脑损伤后的ALI的效果，以此找寻改善ICU术后生存率的方法。

 

氢氧V.S.肺细胞焦亡&凋亡

《分子氢减轻创伤性脑损伤后的肺损伤：焦亡和细胞凋亡》

哈尔滨医科大学第二附属医院的杨万超教授团队通过实验发现：氢氧气透过细胞焦亡和凋亡的机制，改善了急性肺损伤。

急性肺损伤中，血浆IL-1β和IL-18的变化受Caspase-1介导的细胞焦亡途径调节。Caspase-1、GSDM-D和ASC都参与了这一调控途径【3】。

（细胞焦亡、细胞凋亡）

在该实验中，科学家分三组进行对比，第一组是“假手术组”（S组），第二组是创伤性脑损伤后急性肺损伤组（T组），第三组是创伤性脑损伤后急性肺损伤+氢氧处理组（H组）。

众所周知，氢氧可以抗炎，为了研究氢气抗炎机制，对于急性肺损伤的改善作用，科学家除了比较三组ALI病理性肺损伤、氧合指数等指标，同时也测量了Caspase-1、ASC、GSDM-D、IL-1β和IL-18的水平，用这些指标反映细胞焦亡的程度。

 

*本实验中，高浓度氢氧混合气体产生设备为潓美氢氧气雾化机。

潓美氢氧气雾化机

 

实验结果

在创伤性脑损伤TBI后24小时，T组肺部出现明显的病理变化，表现为肺泡和间质水肿，肺组织紊乱，炎性细胞浸润肺泡等（下图箭头所示），和S组相比，T组的ALI病理评分跟高，而氢氧混合吸入H组的评分有所改善（P<0.05），说明氢氧混合吸入改善了急性肺损伤。

（上图可见，H组改善了ALI的肺泡水肿、肺组织紊乱、细胞浸润，也有效降低了ALI病理评分）

炎症因子IL-1β、IL-18，以及Capsase-1、GSDM-D和ASC都和细胞焦亡的程度呈正相关，科学家也对比了这几项数据。结果如下图：

（a、b是血浆中IL-1β、IL-18的水平，c、d是肺组织IL-1β、IL-18水平。可以看到氢氧混合吸入组优于TBI组，更接近假手术S组。）

（a：Caspase-1、GSDM-D和ASC的Western印迹，b：ASC低聚物c：Caspase-1、GSDM-D和ASC的定量分析。）

因为细胞焦亡和Caspase-1、GSDM-D、ASC的水平正相关，又因为高浓度氢氧混合吸入组的这些水平均低于TBI组，因此我们可以知道，通过高浓度氢氧混合吸入抑制了创伤性脑损伤（TBI）中的过度的细胞焦亡。

具体来说，就是创伤性脑损伤后，人体会发生全身炎症【4】，在此过程中IL-1β、IL-18显著升高，炎症表达增强。而细胞焦亡受到IL-1β、IL-18变化的调节，Caspase-1、GSDM-D和ASC都参与了这一调控途径。

 

总结

通过上述实验，我们可以看到，高浓度氢氧混合吸入，可以在全身性炎症爆发的同时，可以对人体器官起到保护作用。氢气和氧气都是天然气体，对人体也没有副作用，因此，这种保护机制对于重症患者围术期（手术前后时期）的保护，具有极大研究价值。使用氢氧混合气体或许能够成为提升ICU患者生存率的关键。

更关键的是，从ARDS幸存者术后的观察可以看出，ARDS术后表现并不理想，因为传统的ARDS的治愈需要很多强力药物，导致患者此后对药物敏感度降低，一旦患者疾病复发或感染其他疾病，将很难医治。
因此，在临床方面，科学家非常关注ARDS康复期的持续治疗。通过杨万超教授2022年发表的这篇新文章，或许能够为ARDS康复带来启发：氢氧混合气体吸入或许会是一种理想的新方法。并且，基于氢分子在手术后缺血再灌注损伤的作用研究，出院后的持续长期氢氧混合干预将大大提高康复目标。

 

参考资料：

【1】Ferguson ND, Fan E, Camporota L, et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale, justification, and supplementary material.ARDS 的柏林定义：扩展的基本原理、理由和补充材料。重症监护医学。 Intensive Care Med 2012;

【2】Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, et al. One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome.急性呼吸窘迫综合征幸存者的一年结果. N Engl J Med 2003;

【3】Sharma, K et al IL-18 attenuates experimental choroidal neovascularization as a potential therapy for wet age-related macular degeneration. Sci. Transl. Med. 2014,；

【4】Kerr, et al,Traumatic brain injury-induced acute lung injury: 

evidence for activation and inhibition of a neural-respiratory-inflammasome Axis.  2018.；